Спосіб отримання рацемату ефедрину у формі оксалату.
До АВТОРСЬКИМ СВІДЧЕННЯМ (6!) Додаткове до авт. свид-вувЂ" (22) Занвлено 04.04.77 (21) 2472046123 04
А 61 К 31/13 з приєднанням заявки №
СРСР та справам изооретений і відкриттів (23) Пріоритет
Опубліковано 15.08 79.Бюлетень № 30
П. E. Братчанський і Г. Г. Комісарова (72) Автори винаходу (71) Заявник (54) СПОСІБ ОТРИМАННЯ РАЦЕМАТУ ЕФЕДРИНУ
У ФОРМІ ОКСАЛАТУ
Винахід відноситься до вдосконаленого способу отримання рацемату ефедрину (1-феніл-2-метиламінопропанол-1), який широко застосовується в медицині.
Відомо отримання ефедрину дією відновників на еквімолярну суміш бензоїлацетилу та метиламіну. Кращі технологічні показники отримають при каталітичних перетвореннях. Синтез рацемату ефедрину з бензоїлацетилу на колоїдальній платині (lj та змішаному паладієво-платиновому контакті (2) дає вихід цільового продукту не більше 50% і деяка кількість його епімеру-псевдо. ефедрину.
Найбільш відомий препаративний спосіб отримання рацемату ефедрину і виділення його з гідрогенізату у формі окса, лату, що полягає в тому, що бензоілацетил поступово додають протягом .5-10 год в атмосфері водню при темпе ратурі 35-38 С до суспензії каталізатора розчин метиламіну при ваговому співвідношенні реагєєм тов метиламін: бензоїлацетил:каталізагор (суха речовина), що дорівнює 3,325
- 14. 900: 1,000. Реакційну масу фільмують від каталізатора, упарюють розчинник, залишок при температурі 55-69 С обробляють насиченим розчином ша вельової кислоти до рН 5, при температурі 10-15 С кристалізують і потім в'ю ділять цільовий продукт. Вихід сухого оксалату .2Ü-ефедрину становить 47,7%
15 . маточників при підлужуванні їдким калі до рН 12-13одержують 13,8% псевдо ефедрину з r.пл. 105-110 С(3).
Однак зазначений спосіб не дозволяє перетворити більше 50% вихідного дикето
20 на рацемат ефедрину. Це зумовлено тим, що при асиметричному синтезі даного типу еритро- і трео-форми (ефедрин і псевдоефедрин) з підвищенням температури взаємно переходять одна в одну, утворюючи рівноважну систему. Серйозним недоліком зазначеного способу є також застосування реакції пірофорного каталізатора нікелю Ренея і пов'язана з цим підвищена пожежна небезпека процесу.
Метою цього винаходу є; підвищення виходу цільового. продукту та спрощення процесу. Поставлена мета )0 досягається за рахунок того, що реакцію відновного амінування безоїлу цетилу проводять у присутності псевдоефедрину, який попередньо змішують з пастою каталізатора до введення залишкових компонентів, використовуючи співвідношення
0,15-0,30 моля цсевдоафедрину на 1 моль бензоїлацетилу.
Згідно винаходу описано спосіб отримання рацемату, ефедрину, еаклю- 20 чающийся в тому, що псевдоефедрин попередньо змішують з сирою пастою ка-. талізатора нікелю Ренея, що містить, як правило, близько 50»60% води, для осушення каталізатора, надання йому однорідності і непірофорності масу перемішують не який час при температурі 110
120 С і охолоджують до кімнатної температури, потім в реактор вводять метанольний розчин метиламіну і водень, до отриманої суспенаії каталізатора в спиртовому розчині псевдоефедрину і метиламіну при температурі 34-38 С поступово додають бенаоілацетил, після закінчення реакції цільової продукт . Вихід пелевого продукту досягає 59,8%.
Приклад 1. Реакцію проводять у сталевому автоклаві об'ємом 3 л, з'єднаному "газу з меринком бензоілацетилу об'ємом 0,4 л, Автоклав має сорочку, мішалку (120 об/хв), гільзу під термометр, штуцер з манометром для введення-виведення газів та аагруаочно-розвантажувальний люк.
В автоклав завантажують 75 г технічного рацемату псевдоефедрину, r.ïë. 106-.
109 С. Продукт плавлять і до розплаву при температурі 110-120 З невеликими порціями по 5-7 г вносять 150 г сирої пас - so ти каталізатора нікелю Ренея, що містить близько 50-60% води. Йля осушення ка-. талізатора, надання йому однорідності та непірофорності масу перемішують 15»»
20 хв при температурі 110-120°С та охолоджують до кімнатної температури. Потім реактор доливають 770 мл метанольного розчину метиламіну з концентрацією 2„825 моль/л, автоклав закривають, промивають азотом, воднем і наповнюють воднем до тиску 10 атм.
До суспенеії, що перемішується, каталіеат pEl в згортовому розчині псевдоефедрину і метиламіну при температурі 3438 С протягом 2-3 год додають 300г бензоїлацетилу. У міру змішування реагентів поглинається водень, тиск якого витримують на рівні 10-5 атм періодичним підкачуванням. Гідрування ведуть до припинення поглинання водню. Загальна тривалість реакції 4,5 год, витрати водню близько 70 л.
Після закінчення реакції автоклав охолодження дають до 20-25°С, спускають надлишковий тиск, систему промивають азотом, гідр-рогеніеат перемішують з 20г активованого вугілля 15хв при 20°С і в'ю навантажують. Каталізатор з вугіллям відокремлюють, розчин упарюють, додають воду та щавлеву кислоту до рН 5, перемішують.
20 хв при 55-65 С, охолоджують і кристалізують оксалат (при 10-15 С, 20 хв).
Продукт виділяють, промивають на фільтрі водою (Зх65 мл), спиртом (3 140 мл). віджимають і сушать до постійної ваги при 100-105 С.оксалату dC-ефедрину, т.пл. 242-243, вихід 59,87 від теоретичного в розрахунку на бензоїлацетил. Продукт відповідає регламентним вимогам до якості для синтетичного ефедрину. З фільтрату і промивних вод попередньої операції при лодшелочивании іодним їдким калі 40%-ної концентрації до рН. 13 і наступної кристалізації (при
5-10 С, 60 хв) виділяють 104,7 г рацемату псевдоефедрину, r.ïë. 106-109 З.
Справжній вихід 8,9% від теоретичного в розрахунку на бензоїлацетил (термін "справжній вихід" тут і далі відповідає виходу продукту реакції з урахуванням псевдоефедрину, доданого у вихідну суміш реагентів).
Приклад 2. В автоклав завантажується»
mr 200 мл води, 150 г сирої пасти каталізатора нікелю Ренея та 75 г псевдоефедрину. Суміш упарюють насухо при перемішуванні і поступовому підвищенні температури від 20 до 120 С, після чого в реактор, охолоджений до кімнатної температури, дозують інші компоненти і ведуть процес в умовах приклада1.
Отримують 253 г сухого технічного оксалату з т.пл, 242-243 С, вихід 59,5% від теоретичного та 103 до псевдоефедри679574
5 на т.пл. 107111 С, дійсний вихід
8,3% від теоретичного.
Спосіб отримання рацемату ефедрину у формі оксалату відновлювальним метиламінуванням бенеоілацетилу на каталізаторі-нікелі Ренея, о т л і ч а ю - & gt; вії псевдозфедрину, який попередньо змішують з пастою каталізатора до введення інших компонентів, використовуючи
6 співвідношення 0,15-0,30 молячи псевдозфед рину на 1 моль бенеоілацетилу.
Джерела інформації, прийняті до уваги під час експертизи
° 1.S1c ta А, Ke_#_ F. Uber е1пе б оЮезе des dC-Epbedrins Und anderer
Arrrino-аС%опоЮе. Basen-Bitdung ous
2. H den S.е1 сЮ N,N-d etb f-1-PheпчС-),2-ргорапЖаЫпе. A ИМИегС unreported product.-in ephedrine в'ММsos, "J. Мед. chem.", 1967, 30, ИУ,95>
3. Рубцов М., Байчиков А. Синтетичні хіміко-фармацевтичні препарати.
М., Медицина, 1971; с. 43.
Упорядник С. Плужнов
Редактор B. Мінасбевоа Техред 3. Фанта Коректор О. Білак
Замовлення 4737/22 Тираж 513 Передплатне
Ш1ІІПД Державного комітету СРСР у справах винаходів та відкриттів
113035, Москва, Ж-35, Рауська наб., д. 4/5
Філія Ill ill Патент, r, Ужгород, вул. Проектна, 4