НЕЙРОЕНДОКРИННІ АСПЕКТИ Серцево-судинних захворювань - Акціональна модель ригідності у
Відповідь на стрес є глобальною і впливає на всі системи організму. В межах кількох секунд розвивається кілька процесів. Характерні процеси відповіді на стрес включають мобілізацію запасеної енергії з інгібуванням подальшого зберігання енергії та глюконеогенезу, загострена, зосереджена увага на сприйняту загрозу, збільшення мозкової перфузії та використання глюкози мозком, збільшення активності серцево-судинної системи та дихання, збільшення доставки субстратів енергії до м'язів та поведінки, модуляція імунної функції та зменшення апетиту. У ситуаціях втрати рідини, наприклад, при крововиливі, затримка рідини (water retention) відбувається через ниркові та судинні механізми.
Організована взаємодія кількох нейротрансмітерних систем у мозку лежить в основі феменології поведінкових, ендокринних, вісцеральних, вегетативних та імунних відповідей. Ці трансмітери включають CRH, AVP, опіодні пептиди, дофамін та норадреналін. Поза мозку, спостерігається збільшення секреції гіпофізом пролактину та панкреатична секреція глюкагону. Крім того, є глобальне скорочення NPY у мозку та зменшення гіпоталамного виробництва гонадотропін вивільняючого гормону (GnRH), що супроводжується зменшенням секреції гонадотропінів гіпофіза. При геморагічному стресі також відмічена активація системи ренін-ангіотензин.
Кортикотропін вивільняючий гормон (CRH) незабаром після його виділення, в декількох дослідженнях було показано, що CRH залучений в інші компоненти відповіді на стрес, збудження (стан настороженості та підвищеного відгуку на зовнішні подразники) та вегетативну активацію. Такі свідчення були спочатку отримані у численних дослідженнях, які повідомили про зменшеннядеяких характеристик відповіді на стрес після інтрацеребровентикулярного або селективного введення в мозок CRH у гризунів та нелюдоподібних приматів. Більш переконливі свідчення були отримані після виявлення придушення багатьох аспектів відповіді стрес після введення в мозок антагоністів CRH. Раніше було виявлено, що CRH тип 1 рецептор (CRH-R1), підданих шоку мишей, має помітно знижену здатність виробляти ефективну відповідь на стрес.
Деякі ядер гіпоталамуса містять CRH клітини, включаючи преоптичну область, дорсомедіальне ядро, дугоподібне ядро, задній гіпоталамус і мамілярне ядро. Паравентрикулярне ядро гіпоталамусу містить більшість CRH клітин, які стимулюють секрецію гормону гіпофізу ACTH. Ці нейрони знаходяться в парвоцелюлярній ділянці паравентрикулярного ядра і нервові аксони цих нейронів досягають серединного підвищення. CRH також виявлено в невеликій групі PVN нейронів, які знаходяться в стовбурі мозку та спинному мозку. Ці нейрони залучені до регулювання функції вегетативної нервової системи.
Клітини, що виробляють кортикотропін, що вивільняє гормон, також виявлені в мигдалеподібному тілі, substantia innominata і bed nucleus of the stria terminalis. CRH нейрони в мигдалеподібному тілі проектуються в парвоцелюлярні області PVN та парабрахіального ядра стовбура мозку. Це проектування може пояснювати нейроендокринні, вегетативні та поведінкові ефекти CRH. CRH нейрони, що знаходяться в bed nucleus of the stria terminalis, взаємодіють з термінальним парабрахіальним ядром і дорсальним вагальним комплексом стовбура мозку, щоб координувати вегетативну діяльність. CRH волокна також пов'язують мигдалеподібне тіло з bed nucleus of the stria terminalis та гіпоталамусом.
CRH нейрони в cerebral cortexможуть бути важливими у поведінкових діях цього пептиду. CRH вставні нейрони містяться у другому та третьому шарі кори мозку та проектуються в шари I та IV. Крім того, окремі CRH клітини присутні у глибших шарах. Найвища щільність CRH нейронів знайдена у префронтальних, інсулярних та cingulate областях. Розподіл CRH у цих сферах може пояснити його ефект на обробку інформації.
Стрес - потужний активатор виробництва CRH гіпоталамусом та позагіпоталамічними областями. Механізми, з яких стрес стимулює CRH нейрони, неясні. Чи беруть участь у цьому процесі CRH або інший трансмітер (наприклад, норадреналін) поки не встановлено.
Ділянки закріплення CRH знайдені в аденогіпофізі, у всьому мозку та на різних периферійних ділянках, типу мозкової речовини надниркових залоз, передміхурової залози, кишечника, селезінки, печінки, нирок та тестикул. CRH рецептори належать до групи з сімома трансмембранними фрагментами, в яких закріплення CRH стимулює внутрішньоклітинне накопичення cAMP. Було виявлено два різних підтипи CRH рецепторів, що позначаються як CRH-R1 і CRH-R2. Ці два підтипи рецепторів кодуються різними генами.
Підтип CRH-R1 широко поширений у мозку щура, головним чином у neocortex та мозочку. CRH-R1 – найбільш численний підтип, знайдений в аденогіпофізі. CRH-R2 рецептори виявлені головним чином у периферійній судинній мережі та серці, також як і в підкіркових структурах мозку, типу перегородки (septum), мигдалеподібного тіла та гіпоталамуса у гризунів. У нелюдоподібних приматів CRH-R2 був знайдений у центральних та периферійних областях. CRH-R2 рецептор був знайдений у мигдалеподібному тілі людини. У макак-резусів, CRH-R1 і CRH-R2 рецептори знайдені в гіпофізі, neocortex, мигдалеподібному тілі тагіпокампі. CRH-R1, але не CRH-R2, рецептори присутні в блакитному місці, мозочку, таламусі та смугастому тілі. CRH-R2, але не CRH-R1, рецептори знайдені в судинній оболонці та ядрі bed nucleus of the stria terminalis.
Ведення невеликих доз CRH збільшує рухову активність. Навпаки, високі дози CRH зменшують рухову активність. Інтрацеребральне введення CRH справляє додаткові поведінкові ефекти, включаючи конфлікт зі знайомим навколишнім середовищем, ослаблення статевої поведінки та збільшення конфліктності у незнайомому навколишньому середовищі. Поведінкові ефекти CRH не є непрямим наслідком його дії на гіпофіз, оскільки вони не спостерігаються при попередньому введенні дексаметазону, який блокує активацію осі гіпофіз-надниркові залози. Більшість вищезгаданих ефектів CRH може бути блоковано введенням CRH антагоністів, що підтримує гіпотезу, що ця поведінка має специфічний зв'язок з CRH рецепторами. Крім того, антагоністи CRH рецепторів зменшують багато поведінкових наслідків стресу, що підкреслює медіаторну роль ендогенних пептидів у багатьох пов'язаних з відповіддю на стрес поведінкових порушеннях.
CRH діє на мозок, щоб активізувати симпатичну нервову систему з подальшим збудженням секреції адреналіну мозковою речовиною надниркових залоз та норадренергічного відтоку до серця та нирок. Інші наслідки дії CRH включають збільшення середнього артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. При цьому CRH пригнічує парасимпатичну серцеву активність. На периферії CRH викликає вазодилацію (vasodilation) та гіпотензію.
Фізіологічна роль CRH у регулюванні вегетативної нервової системи підтримується даними, що демонструють ефект антагоністів CRHрецепторів alpha-helical CRH (9-41) на зменшення індукованої стресом секреції адреналіну.
CRH стимулює електричну активність нейронів у різних мозкових областях, які містять CRH рецептори, включаючи блакитне місце, гіпокамп, кору мозку та гіпоталамус, а також рухові нейрони спинного мозку. Навпаки, CRH має інгібуючу дію на бічну перегородку (lateral septum), таламус та гіпоталамний PVN. Активація системи блакитне місце-норадреналін призводить до активізації та збільшення безсоння. Дисфункція цієї системи залучена до патофізіології депресії та занепокоєння.
CRH викликає генералізоване збільшення електроенцефалографічної активності пов'язане з безсонням та зменшенням часом сну. У низьких дозах CRH впливає на рухову активність та гіпофізонадниркову функцію, щури залишаються активними та пильними та показують зменшення повільного сну. Високі дози CRH стимулюють виникнення нападів, які є невиразними від нападів, вироблених електричним подразненням мигдалеподібного тіла, що підтверджує роль CRH в активації мозку.
Механізми, які включають та вимикають відповідь на стрес неясні. Однак є розрізнена інформація щодо управління секреції CRH іншими трансмітерними системами. Антагоністи гамма амінобутурової кислоти (GABA) та бензодіазепін мають переважний ефект на CRH нейрони, враховуючи, що холінергічні та серотонінергічні нейрони стимулюють виробництво CRH.
Норадреналін та опіодні пептиди мають стимулюючі та пригнічуючі ефекти на виробництво CRH залежно від дози та залученого підтипу рецептора.
Глюкокортикоїди – потужні інгібітори виробництва CRH. Інгібування виробництва CRH глюкокортикоїдами встановленобезпосередньо на рівні PVN гіпоталамуса, а також опосередковано через дію на CRH рецептори в гіпокампі. Глюкокортикоїди виявляють стимулюючу роль на CRH нейрони в мигдалеподібному тілі і можливо в системі блакитне місце-норадреналін. Останній ефект може мати фундаментальну важливість у пролонгуванні ефектів серйозного стресу, створюючи петлю позитивного зворотного зв'язку між системами норадреналіном та CRH.
При нормальному стані є баланс між CRH пептидами і щільністю CRH рецепторів. Стрес або адреналектомія призводять до гіперсекреції CRH та послідовного зменшення рецепторів в аденогіпофізі. Аналогічно, хронічне введення кортикостерону викликає дозозалежне зменшення числа рецепторів CRH в аденогіпофізі. Навпаки, пошкодження PVN призводить до сильного скорочення гіпоталамної секреції CRH і збільшує щільність CRH рецепторів у гіпофізі. Ефекти CRH та продуктів гіпофізонадниркової активації на CRH рецептори мозку, які відповідають за поведінкові та вегетативні аспекти, можуть бути різні, тобто CRH збільшується швидше, ніж зменшуються його власні рецептори.
Система блакитне місце-норадреналін. Блакитне місце та інші норадренергічні групи клітин відомі як система блакитне місце-норадреналін. Ця система, як вважають, вносить більшу частину норадреналіну в мозок, оскільки плазмовий норадреналін не може перетнути гематоенцефалічний бар'єр. Мозковий норадреналін служить глобальною, надзвичайною сигнальною системою, що веде до зменшення нейровегетативних функцій – їжі та сну. Норадреналін також робить внесок у посилення нейроендокринної відповіді на стрес, включаючи активацію HPA осі. Також він активізує мигдалеподібне тіло, мозковий локус, пов'язаний з поведінкою при небезпеці. Крім того,виробництво норадреналіну протягом стресу інгібує medial prefrontal cortex і, таким чином, може впливати на дві його ключові функції (зміна настрою від одного стану до іншого, заснована на внутрішніх та зовнішніх стимулах та генерація нової складної поведінки).
Крім того, забезпечуючи віддалене зберігання емоційних спогадів у ділянках типу гіпокампа та смугастого тіла, норадреналін може робити внесок у подальшу вразливість до стресу у деяких суб'єктів, полегшуючи виклик спогадів про травмуючі ситуації.
Взаємні неавральні зв'язки існують між PVN CRH та норадренергічними нейронами стовбура мозку центральної системи відповіді на стрес із CRH та норадреналіном, що стимулюють один одного, насамперед через beta1-норадренергічні рецептори. Саморегулюючі ультракороткі петлі негативного зворотного зв'язку, також присутні в PVN CRH і норадренергічних нейронах стовбура мозку, разом з колатеральними волокнами пригнічують секрецію CRH і катехоламінів відповідно за допомогою пресинаптичних CRH і alpha2-норадренергічних рецепторів. CRH та катехоламінергічні нейрони стимулюються серотонінергічною та холінергічною системами та інгібується GABA/бензодіазепіном та опіоїдними пептидами нейронної системи мозку. (Дослідження Томського Державного Університету.)